Zahlreiche Schädelfunde in Sachsen-Anhalt weisen auf erfolgreich durchgeführte Schädelöffnungen in der Jungsteinzeit hin. In einem Fall sind sogar zwei Bohrlöcher dokumentiert (Der Mann von Pritschöna). Aufgrund der Einheilung des Knochens kann auf das Überleben dieser meist bei jüngeren Männern durchgeführten, wahrscheinlich rituellen Operationen geschlossen werden.
Der neunte März 1887 gilt jedoch als Beginn einer wissenschaftlich betriebenen Neurochirurgie nicht nur in Halle, sondern auch in Deutschland. An diesem Tage habilitierte sich einer der herausragenden Pioniere im Bereich der Hirnchirurgie, Fedor Krause, mit dem Thema: "Maligne Neurome und das Vorkommen von Nervenfasern in denselben". Fedor Krause, auf den zahlreiche neurochirurgische Eingriffe zurückgehen, praktizierte von 1883 bis 1889 in Halle. Er gilt wegen seiner innovativen Operationsverfahren, z. B. im Bereich der Hypophysenchirurgie, im Bereich der Kleinhirnbrückenwinkelchirurgie und auch der operativen Behandlung von Bandscheibenvorfällen als einer der herausragendsten Vertreter unseres Fachgebietes. Noch in die Zeit in Halle fällt seine wissenschaftliche Auseinandersetzung mit der Trigeminusneuralgie.
Der Nachfolger von Fedor Krause war Fritz von Bramann, seit 1890 Ordinarius für Chirurgie in Halle, der ebenfalls ein herausragendes Interesse auf dem Gebiet der Neurochirurgie zeigte. Von Bramann war einer der weltweit ersten Chirurgen, die erfolgreich Schädeleröffnungen zur Entfernung von Hirntumoren vornahmen. Damals begründete sich die Tradition der Neurochirurgie in Halle, die eine sorgfältige Indikationsstellung in Zusammenarbeit mit den Kollegen der Nervenheilkunde in den Mittelpunkt der Überlegungen stellte. Von Bramann lehnte die Schädeleröffnung im Sinne eines Nachschauens ab, sondern forderte eine klare diagnostische Grundlage für die seinerzeit noch sehr riskante Trepanation. Auf von Bramann geht der sogenannte Balkenstich zurück, ein Verfahren, das zeitweise zur Behandlung des inneren Wasserkopfes eingesetzt wurde.
Die Etablierung der Neurochirurgie als eigene Klinik in Halle wurde nach den herausragenden Anfangserfolgen und Pionierarbeiten von Fedor Krause und Fritz von Bramann erst weit im 20. Jahrhundert erreicht. Fast 100 Jahre später, im Jahre 1986 erfolgte unter Dieter Tertsch die Trennung von der Chirurgie und damit die Eigenständigkeit der Klinik, die seitdem als Lehrstuhl der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg etabliert ist. Im Jahre 2003 zog die Klinik unter der Leitung von Winfried Burkert in das moderne Klinikgebäude am Standort Ernst-Grube-Str. um.
Im Jahr 2006 übernahm Prof. Dr. med. C. Strauss die Leitung der Universitätsklinik für Neurochirurgie.