Umfrage zur Nutzung unserer Internetseite
Sehr geehrte/r Besucher/in unseres Internetauftrittes,

wir, das Universitätsklinikum Halle (Saale), führen im Moment eine Umfrage über die Nutzung unserer Internetseite durch. Mit den Ergebnissen dieser völlig anonymen und freiwilligen Umfrage wollen wir unsere Seite für Sie attraktiver und besser nutzbar machen. Wir würden uns deshalb sehr über Ihre Teilnahme freuen. Das Beantworten der Fragen dauert auch nur wenige Minuten.

Unsere Datenschutzinformationen finden Sie unter Datenschutzerklärung
Teilnehmen
Ich möchte nicht teilnehmen
Notfälle
Blutspende
Karriere
Presse
Forschung
Lehre
Patienten
Zuweiser

Wilhelm-Roux-Förderung: Posttranslationale Modifikationen in Meningeomen

Bei diesem Gemeinschaftsprojekt der Universitätsklinik und Poliklinik für Neurochirurgie und dem Institut für physiologische Chemie sollen Untersuchungen an Meningeomzellen hinsichtlich posttranslationaler Modifikationen vorgenommen werden. Dieses Projekt wurde im Rahmen der Wilhelm-Roux-Förderung ausgewählt und wird mit insgesamt 150.000 Euro über 3 Jahre gefördert. Projektleiter sind Dr. med. Maximilian Scheer und Prof. Dr. sc. nat. Rüdiger Horstkorte.

Stand der Forschung:
Unter dem Begriff posttranslationale Modifikationen werden Veränderungen von Proteinen nach der Translation zusammengefasst. Diese Modifikationen variieren alters- und stoffwechselabhängig. Sehr häufige posttranslationalen Modifikation sind die enzymatische Anheftung von Zuckern (Glykosylierung) und die nicht-enzymatische Modifikation durch Carbonyle (Glykierung). Meningeome sind Hirntumore, die aus den Zellen der Hirnhäute hervorgehen und im Alter vermehrt auftreten. Das Erkrankungsalter liegt meist zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr. Dabei werden die Meningeome anhand histologischer Merkmale und Rezidivhäufigkeit (WHOKlassifikation) von Grad I (gutartig) über Grad II (atyptisch, schnelles Wachstum) bis hin zu Grad III (anaplastisch, bösartig, infiltratives Wachstum) eingeteilt. Die klinische Symptomatik ist sehr vielfältig und reicht von einem Zufallsbefund über Kopfschmerzen und neurologische Ausfallserscheinungen bedingt durch lokale Kompression / Verdrängung bis hin zu Krampfanfällen. Bei aggressiven Hirntumoren, wie dem Glioblastom, ist bekannt, dass bestimmte posttranslationale Modifikationen, wie die (poly)-Sialylierung (eine besondere Art der Glykosylierung) negative prognostische Marker sind , da durch die Expression der negativ geladenen Sialinsäuren die Zelladhäsion herabgesetzt und die Metastasierung gefördert wird. Nicht nur die Tumorzellen selbst, sondern auch die extrazelluläre Matrix wird alters- und stoffwechselabhängig posttranslational modifiziert und beeinflusst dadurch die Tumorprogression. Bisher gibt es keine Untersuchungen zur Expression von posttranslationalen Modifikation bei den verschieden Graden von Meningeomen, die sowohl benigne wie maligne sein können. Daher eignen sich Meningeome zur Überprüfung unserer Hypothese, dass posttranslationale Modifikationen an der Malignität von Hirntumoren beteiligt sind.

  1. Unterscheiden sich benigne Meningeome von malignen Meningeomen in ihren posttranslationalen Modifikationen, besonders bei der Glykosylierung?
  2. Hat die altersabhängige Glykosylierung als posttranslationale Modifikation einen Einfluss auf die Malignität?
  3. Haben posttranslationale Modifikationen der Matrix (hier Glykierung) einen Einfluss auf die Metastasierung?
  4. Können durch metabolisches „Engineering“ posttranslationale Modifikationen moduliert werden?


Vorarbeiten:
Wir haben große Erfahrung mit posttranslationalen Modifikationen. So konnten wir zeigen, dass Sialinsäuren essentiell sind und als Bestandteil der Glykosylierung entscheidend an der Funktion von Zelladhäsionsmolekülen beteiligt sind und die beteiligten Sialyltransferasen entwicklungs- und substratabhängig exprimiert werden. Zusätzlich sind wir in der Lage durch Applikation von synthetischen Zuckern die posttranslationale Modifikationen von Zelloberflächen zu modulieren. Wir konnten zeigen, dass die nicht-enzymatische Glykierung (die Endprodukte dieser Modifikation werden als „Advanced–Glycation-Endproducts“ bezeichnet) mit Migration von Tumorzellen, Neuritenwachstum, der Barrierefunktion des Endothels und der Affinität von Rezeptoren zu ihren Liganden interferiert. Wir sind eins der wenigen Labore, die sich mit einem Gegenspieler der Phosphorylierung beschäftigen. Die O-glykosidische Verknüpfung von N-Acetylglukosamin (O-GlcNAc) an Serin oder Threoninreste eines Proteins (oder Enzymes) hat großen Einfluss auf dessen Phosphorylierung und damit auch auf dessen Aktivität oder Funktion, was wir am Beispiel des Schlüsselenzymes der Sialinsäurebiosynthese zeigen konnten.


Ziele und Arbeitsprogramm:
In diesem Projektvorschlag soll die Rolle von ausgewählten posttranslationalen Modifikationen bei der Tumorgenese untersucht werden. Als Untersuchungsobjekt haben wir das Meningeom gewählt; diese Tumorentität kann sowohl benigne wie maligne sein. Ob benigne und maligne Meningeome sich durch die Expression von spezifischen posttranslationalen Modifikationen, wie der (poly)Sialylierung, unterscheiden, ist nicht bekannt. Wir planen benigne oder maligne Meningeomzelllinien mit geeigneten Methoden (siehe 2.2) zu vergleichen. Zusätzlich kann in Zellkultur durch gewählte Manipulationen (Glukose-Konzentration im Medium, Carbonyl-haltige Medien, hypoxische Konditionen, synthetische Zucker oder Verwendung von gealterter Matrix) die Expression von posttranslationalen Modifikationen moduliert werden (siehe Vorarbeiten). Ziel hierbei ist es herauszufinden, welche posttranslationalen Modifikationen bei der Tumorgenese (hier am Beispiel des Meningeoms) verstärkt oder vermindert gebildet werden und welche Rolle diese bei Adhäsion oder Migration von Tumorzellen haben. 

Wir möchten posttranslationale Modifikationen in benignen und malignen Meningeomen aus Operationsproben quantifizieren. Dazu liegt ein positives Ethikvotum vor und die entsprechende Analysetechnik ist im letzten Jahr etabliert worden. Ein Großteil der Experimente wird jedoch mit zwei Meningeomzelllinien (9BEN-MEN-1 = Grad I = benigne; IOMM-Lee = Grad III = maligne) durchgeführt.

  1. Proteinbiochemische Analysen (Westernblot)
  2. HPLC Analysen
  3. Expressionsanalysen von Sialyltransferasen 
  4. Zellbiologische Analysen
  5.  Manipulation durch Stoffwechseländerungen
  6. Manipulation der Matrix durch Glykierung

Zusammenfassend sollen die posttranslationalen Modifikationen von Meningeomen moduliert oder manipuliert und nachfolgend deren biologische Funktion studiert werden.

 

Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie

Direktor:

Prof. Dr. med. Christian Strauss

 

Sekretariat:

Heike Nywelt

 

Hausanschrift:

Universitätsklinikum Halle (Saale) 

Universitätsklinik und Poliklinik für Neurochirurgie
Ernst-Grube-Str. 40
06120 Halle (Saale)   

 

Telefon: 

(0345) 557 1407 


Telefax: 

(0345) 557 1412